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    基因組編輯,蘑菇怎能缺位

    2016-02-24 13:55 | 作者: 劉杰 | 標簽: 基因組編輯

    作者Stephen S. Hall是備受贊譽的科普作家,他是《智慧:從哲學到神經科學》的作者。

    基因農業網編譯(譯:劉杰,校:Panda)提要:利用名為“CRISPR”的基因組編輯技術,科學家能夠以前所未有的精準度來改變生物體的基因組。由于CRISPR技術易操作且成本較低,因此那些小型農業公司也能具備強大的轉基因的能力,轉基因從此不再是大型農業公司的專利。該技術的支持者認為,與那些實踐了數千年的傳統植物育種技術相比,基因組編輯技術對生物體自身的干擾程度更低,監管當局也傾向于同意這一觀點。CRISPR技術可以轉變針對轉基因食品的辯論——或者說它的產品會被認為是新的“科學怪食”。

    在賓夕法尼亞州的切斯特縣,門登霍爾酒店的宴會廳內擠滿了上百人,這些人可能沒有一丁點基因組編輯的知識背景,但是他們對蘑菇卻非常熟悉。這些當地蘑菇種植者每天平均生產約110萬磅的蘑菇,賓夕法尼亞因此能夠在全美12億美元的蘑菇銷售市場中占據主導地位。然而,總會有一部分蘑菇在商店的貨架上褐變甚至腐爛;如果你曾經摸過那些由白色逐漸變成黏滑、腐爛的蘑菇,你就能夠理解為何沒有人愿意購買這種蘑菇了。蘑菇對物理損傷極其敏感,即便小心翼翼地揀貨和包裝也可能激活那些加速蘑菇腐爛的酶。

    去年秋天一個霧蒙蒙的早晨,在一場關于蘑菇生產的繼續教育研討會上,生物學家楊亦農借助這一平臺介紹了一個有望解決蘑菇褐變難題可行方案。楊亦農是賓夕法尼亞州立大學的植物病理學教授,也是一位樂呵呵的紳士,但卻不是蘑菇種植領域的專家(他自嘲:“我對蘑菇的唯一認識就是知道怎么吃它。”)。盡管如此,他利用CRISPR成功地對西方世界餐桌上最受歡迎的蘑菇——雙孢蘑菇(Agaricus bisporus)進行了基因組編輯。

    在座的那些蘑菇種植者可能從未聽說過CRISPR,但是當楊教授向他們展示了一張照片后,他們就明白CRISPR的重要性了。照片是2014年11月時女星卡梅隆•迪亞茨(Cameron Diaz)為詹尼弗·杜德納(Jennifer Doudna)和埃曼紐爾·卡彭蒂耶(Emmanuelle Charpentier)頒獎,兩人因為發明CRISPR而獲得“科學突破獎”,并因此每人獲得300萬美元的獎金。隨后,楊教授向他們展示了一組褐色、腐爛的蘑菇與CRISPR技術得到的潔白的雙孢蘑菇對比的照片,他們明白了這一技術具有巨大的商業應用價值:所有用途的雙孢蘑菇(包括在所有用途的白蘑菇、小型褐菇和大褐菇在內)每年的總產量約達9億多磅(賓夕法尼亞州立大學也很清楚這一技術的商業價值:就在楊教授發言的前一天,該大學就已經就基因組編輯蘑菇的研究工作遞交了專利申請)。

    在短短三年的CRISPR科學故事中,圍繞CRISPR的討論內容之精彩堪比狄更斯的小說。它是一個革命性的研究工具,同時也伴隨著戲劇化的醫學應用前景、棘手的生命倫理難題、尷尬的專利糾紛等等方面的困擾,最重要的是,它在醫學和農業上有數十億美元的商業價值。這一技術就像是5級龍卷風一樣席卷了整個基礎研究領域。許多科研單位和生物技術公司一直在尋找新的方法來治療一些如鐮狀細胞性貧血和地中海貧血癥之類的疾病。另外,還有人期待著DIY藝術家和生物公司能夠創造出各種各樣的新品種,從紫色皮毛的兔子到活生生的、能呼吸的小動物,比如中國最近研發出來的可作為寵物的“迷你豬”。CRISPR技術還可能用于修復胚胎或永久性地改變我們的DNA(這一過程名為“人類生殖細胞修飾”),這一前景使得“改良”人類物種自身的話題變成熱點,同時也引發了人們對相應國際禁令的呼吁。

    CRISPR這一革命性技術對農業有意義深遠的影響。截止2015年秋天之前,有50篇科學文獻報道了CRISPR在基因組編輯植物方面的應用,并且有跡象表明,美國農業部——評估轉基因農業產品的部門之一——并不認為基因組編輯作物應該像“傳統”的轉基因生物那樣接受同樣嚴格的監管。伴隨著監管大門敞開一條細縫,許多公司已展開激烈的競爭,爭取早日將基因組編輯作物應用于田間種植并最終進入食品供應鏈。

    CRISPR技術的革命性就在于其史無前例的精準性。CRISPR可以實現任何基因的敲除或是在基因組的特定位置插入一個新基因來獲得優良的性狀。據使用此技術的人反饋,與人類曾經發明的方法(包括人類實踐了數千年的“自然”的雜交技術)相比,這一技術可以使得植物育種過程中發生最小的生物學改變。在許多案例中,這一技術還可以使科學家回避那插入來自其他物種外源DNA技術所帶來的爭議。通過那些具有爭議的技術所得到的轉基因作物(如孟山都生產的抗農達除草劑的玉米和大豆)已經引起了公眾對轉基因的反感并且導致公眾對這些技術不信任。與之相反,許多科學家對CRISPR持樂觀態度,他們認為CRISPR作物與“普通”轉基因作物是有很大差別的,因此將會改變圍繞轉基因食品進行辯論的方向。丹尼爾·福亞塔斯(Daniel F.Voytas)在公司擔任科學顧問并從事學術研究,他認為“這一新的技術迫使我們重新思考轉基因到底是什么”。

    消費者會認同嗎?他們會將CRISPR作物看成最新的“科學怪食” 嗎?就是那些因插入外源(并且具有農業經濟學效益的)DNA而得到的“非天然”食物,他們會不會認為這些食物對人類或環境具有不可預測的后果?CRISPR技術只是剛開始應用于糧食作物改良,因此有許多問題還并未擺到公眾面前,但是公眾遲早會對這些問題感興趣。農民,比如楊教授所面對的這些蘑菇種植者,將會是最早參與進來的公眾群體——很有可能是在未來一兩年之內。

    在楊教授做完報告后,一位產業界的科學家向他提出了CRISPR食品所面臨的挑戰。這位研究者首先肯定了楊教授的觀點,贊同這種改良的蘑菇相比于傳統的轉基因僅僅只需要極少的DNA改變。但是他仍然還有擔憂:“它仍然還是對基因進行了改造,因此許多民眾還是會認為我們在扮演上帝的角色。我們如何應對這種局面呢?”

    楊教授和其他的科學家如何更好地將這些基因組編輯技術用于食品可以回答這個問題,同時這也將決定CRISPR究竟是一個潛力巨大的遺傳轉化技術,還是仍將陷入公眾反對的困境。

    “哇,就是它!”

    遺傳轉化技術一個重要的表征就是研究者是否能迅速應用這一技術來解決他們自己的科研問題。從這個角度來說,CRISPR是過去半個世紀中最強大的生物研究工具,基因組編輯蘑菇就是其中一例明證。

    楊亦農(他的名字在中文里面的意思是“也從事農業實踐”)教授在2013年之前從未與蘑菇打過交道。楊教授出生于上海南邊以中國“蜜桔之鄉”而聞名的黃巖。上世紀90年代中期,他在佛羅里達大學讀研究生和在阿肯色大學工作時曾嘗試過原始的基因組編輯系統。他仍然清楚地記得,2012年8月17日,當他翻開《科學》雜志看到加州大學伯克利的杜德納實驗室和卡彭蒂耶實驗室共同發表文章闡述CRISPR基因組編輯系統的潛力時,他興奮地想:“哇,就是它!”在接下來的幾天,他一直在制定利用基因組編輯來改良水稻和土豆性狀的計劃。他實驗室關于CRISPR的第一篇文章發表于2013夏天。

    他并不是唯一一個這么想并這么去做的人。許多植物科學家在CRISPR技術公開發表之后就立馬轉向。中國科學家是迅速接受這一技術的研究群體,他們在2014年向人們展示了如何利用CRISPR技術使得長久以來飽受白粉病禍害的面包小麥對白粉病產生抗性,這一結果震驚了農業界。

    然而事實上,基因組編輯革命在CRISPR到來之前就已開始。對于像福亞塔斯這樣的研究人員來說,CRISPR只是長期科學故事中最新的一個章節,只是在最近才開始收獲果實。15年前,他在愛荷華州立大學時就已經利用名為鋅指蛋白的技術在植物中進行了基因組編輯的初次嘗試,他成立的第一個基因組編輯公司因為專利問題而失敗。2008年,他搬到了明尼蘇達大學,并于2010年與當時在愛荷華州立大學、現在就職于康奈爾大學的合作者亞當·波格丹諾維(Adam Bogdanove)一起申請了基于TALENs技術的植物基因組編輯系統。就在同一年,福亞塔斯和他的合作者們創立了現在廣為人知的Calyxt公司。在沒有CRISPR之前,農業科學家們已經利用TALENs研發出了基因組編輯植物,這些植物已經在美國的北部和南部的田地里種植。比如,Calyxt公司就研發出了兩個可以產生更健康油脂的大豆品種,這兩個大豆中所含的單不飽和脂肪酸的含量甚至與橄欖油和菜籽油中單不飽和脂肪酸的含量相當。同時,該公司還對一種土豆進行了基因組編輯以阻止其在冷藏時積累某些糖類,這樣就可以減少土豆冷藏過程中形成的苦味,并且還減少了土豆在油炸過程中產生致癌物丙烯酰胺的量。

    由于這些遺傳改變并沒有涉及任何外源基因的引入,因此美國農業部動植物衛生檢疫局(USDA-APHIS)在去年作出決定,認為這些基因組編輯作物并不需要被當成轉基因作物來進行監管。“美國農業部已經批準了一個土豆和兩個大豆品種的種植,因此被批準的土豆和其中一種大豆今年已經開始田間種植了。”福亞塔斯去年10月份說,同時他還說:“他們現在已經認定這些基因組編輯作物是普普通通的植物,與那些通過化學誘變或是伽馬射線誘變或是那些不受監管的技術產生的植物一樣。目前的事實是,一旦我們獲得批準,幾乎可以直接將產品從溫室里種植到大田中,這是一個巨大的進步,可以極大地加速我們的產品研發過程。”

    動物科學家也加入了基因組編輯的潮流之中。Recombinetics是位于明尼蘇達的一個小小的生物技術公司,那里的研究人員已經成功地關閉了控制荷斯坦牛犄角生長的生物信號途徑,而荷斯坦牛是牛奶產業中的主力。他們利用基因組編輯技術,將安格斯肉牛體內天然存在的一個不長犄角的突變基因復制到荷斯坦牛身上。以前,奶牛農場主需要人為去掉小公牛正在發育的犄角尖并高溫灼燒犄角根部(這么做是為了保護奶牛和農場主免于在打斗中受傷),但由于基因組編輯的應用,荷斯坦公牛有可能免受可怕的去犄角過程,養畜也以一種更為人道的方式進行。

    科學家對此給予高度評價。這個公司的CEO,斯科特·法倫克魯格(Scott Fahrenkrug)認為,這種方法根本不會涉及到轉基因,僅僅只是DNA序列幾個堿基的改變以使其與天然存在的DNA序列一致。與此同時,韓國和中國的科學家也組建了相應的科研團隊來研發具有更多肌肉的肉豬品種,他們通過基因組編輯技術來敲除掉一個名為肌肉生長抑制素的基因。

    快速、簡便、低成本使得CRISPR相比TALENs更加具有吸引力。福亞塔斯說:“毫無疑問,CRISPR將會是植物基因組編輯工具的不二選擇。”但是專利糾紛的不明朗——加利福尼亞大學和博德研究所(由麻省理工大學和哈佛大學合辦)都聲稱是他們發明了CRISPR——將會減緩其在農業應用中的商業化。杜邦公司最近與加州大學伯克利分校有關聯的生物公司Caribou Biosciences達成了“戰略聯盟”,以將CRISPR應用到農業上。但是有兩個小的生物技術公司的經理告訴《科學美國人》,由于圍繞CRISPR的專利糾紛還未解決,他們對研發CRISPR相關的產品還是相當謹慎的。

    這對專注科研的實驗室來說倒不是個大問題?;蚪M編輯蘑菇的故事在2013年10月迎來一個決定性地轉折,當時楊教授在賓夕法尼亞州立大學的校友戴維·卡羅爾(David Carroll)偶然來拜訪他,卡羅爾是Giorgi Mushroom公司的董事長,他想知道新興的基因組編輯技術是否可以用于改良蘑菇。鑒于CRISPR產生精準突變的強大能力,楊教授說:“你是想獲得哪種預期的性狀呢?”卡羅爾建議從抗褐變著手,楊教授當即同意可以試一試。

    楊教授明確知道他需要編輯哪個基因。生物學家們已經鑒定出一個包括六個基因的家族,這個家族的每一個基因都可以編碼引起褐變的酶(同類的基因也會引起蘋果和土豆的褐變,這兩個物種中相應基因也已經通過基因組編輯技術獲得了抗褐變的品種)。其中四種褐變基因會在蘑菇的子實體中產生大量的酶,因此楊教授認為,如果能夠通過基因組編輯技術引入突變,關閉它們之中某一個基因的功能,那么他就很有可能減緩褐變的速率。

    借助于CRISPR系統,生物學家們可以量身定制一個分子工具來實現這類突變,就像一個集合了羅盤、剪刀和鉗子等功能的多用途刀具一樣,這些工具在完成兩種任務方面極具優勢:識別特定的DNA序列以及隨后的剪切過程(蛋白鉗、或稱為支架蛋白會在剪切過程中將每一個組件固定在特定位置)。特定序列的識別有賴于一個稱之為指導RNA的小片段核酸,這一小段核酸是特別設計用來識別特定DNA序列的,可通過沃森和克里克提出的著名的堿基配對原則(即A堿基與T堿基配對,C堿基與G堿基配對)與相應序列進行互補配對。如果你設計指導RNA的長度是20個堿基,那么它將會以類似GPS的精度在雙孢蘑菇含有三千萬個堿基的基因組DNA上找到與之對應的序列。隨后會通過名為Cas9的酶來進行切割,Cas9最初是從奶酪的細菌培養物中分離出來的。 我們常說的“CRISPR/Cas9”其實是有點用詞不當的,因為CRISPR是指成簇的、規律間隔的短回文重復序列,是指細菌中才有的小片DNA;而“裝載”了RNA定位序列的Cas9蛋白才是真正的用于植物、真菌和人類DNA編輯的元件,即便沒有CRISPR的參與,Cas9蛋白也可以行使編輯功能。

    一旦基因組編輯元件在DNA上特定位置切下第一刀,接下來基因突變的“臟活累活”就完全交給大自然的鬼斧神工去完成了。任何時候,只要DNA的雙螺旋結構被切開,細胞就會立馬發現傷口并且會進行切口的修復工作。然而,這些修復反應并不是完美無缺的,這也是CRISPR能夠在產生突變方面如此之強大的原因所在。在修復過程中,DNA往往會有幾個堿基會被刪除掉;由于細胞中的蛋白質生產機器是以三聯體密碼的形式讀取DNA序列的,因此少數幾個堿基的刪除會徹底破壞后續的整個蛋白序列, 因此,“讀碼框的移碼”就會使得基因完全失活,這就是基因組編輯蘑菇中真實發生的情況。在楊教授的研究工作中,一個微小的DNA序列的刪除使得一個促使褐變的酶失活——楊教授及其合作者通過DNA序列分析對這一突變進行了核實。據楊教授說,任何一個有經驗的分子生物學家都可以在三天時間內建立起一個量身定制的突變工具,用于編輯幾乎任何生物體內的任何一個基因。

    經常使用CRISPR的科學家們深有同感:它快速、便宜且易操作。楊教授的實驗室僅僅只用了兩個月時間就研發出了抗褐變的蘑菇;對楊教授來說,這種研究工作已是家常便飯。這一技術的成本低的令人難以置信。最艱難的一步——合成指導RNA和支架蛋白,僅僅只需要幾百美元;許多小型生物公司現在按照客戶要求制備CRISPR復合體來編輯任何任何基因。最大的成本是人力:Xiangling Shen,他是楊教授實驗室的博士后,部分時間參與這一課題。楊教授說到:“如果不考慮人力成本,其成本可能還不到一萬美元。”在農業生物技術領域,這一成本幾乎可以忽略不計。

    同時這也并不會導致在監管層面對CRISPR的規則的改變。去年10月份,楊教授向USDA-APHIS的聯邦監管官員正式展示了他的基因組編輯蘑菇,而USDA-APHIS正是決定遺傳修飾的作物是否屬于政府監管框架范疇的法規機構(簡而言之就是決定這些作物是否屬于轉基因產品);他滿懷欣喜地離開會場,因為美國農業部的監管官員并不認為CRISPR研發的蘑菇需要特殊或是額外監管。如果事實確實如此,那么這可能是促使CRISPR成本進一步降低的最重要因素:福亞塔斯估計監管審查過程可能需要花費多達3500萬美元并且該過程會長達5年半時間。

    CRISPR編輯的蘑菇還有另外一個優勢,這可使得其成為CRISPR在農業應用中的成功案例:蘑菇真菌的生產速度非???mdash;—從菌絲到成熟僅僅只需要5周時間,這些蘑菇可以經年累月在無窗的、氣候可控的蘑菇房中不停地生產。而Calyxt公司研發的基因組編輯大豆和土豆則需要數月的時間才能完成田間試驗,這也是為何該公司努力尋求并最終獲得了監管批準,以便趕上2014-2015年的冬天在阿根廷種植他們新研發出的大豆品種。福亞塔斯說:“你得圍繞著赤道在南半球和北半球來來回回倒騰,才能在一年之中進行多次種植。”Calyxt公司去年10月份在北美地區第一次從地里收獲到了基因組編輯作物。

    公眾一直以來對轉基因懷有的一個恐懼就是其可能導致的非預期效應。從生物技術食品的角度來說,這通常意味著導致食品不健康的非預期毒性或者是過敏原性(不過,從未有在轉基因食品中發現這種情況的報道)或是某一轉基因作物因為有生存競爭優勢而對當地生態環境造成破壞。CRISPR甚至還讓如約翰·佩?。↗ohn Pecchia)等人思考其帶來的意想不到的經濟后果。賓夕法尼亞州立大學兩位研究蘑菇的教授之一佩恰花費了很多時間,在大學校園邊低矮的煤磚建筑物內進行蘑菇研究,這也是美國唯一的蘑菇研究中心。2015年的春天,佩恰教授從楊教授那里取得一些菌種,生產了第一批基因組編輯蘑菇。當他站在一堆潮濕、發臭、正在80攝氏度高溫下發酵的蘑菇基肥面前時,他想到若是蘑菇有較長的保質期,那么超市或菜場對蘑菇的需求就會下降,也許還會導致意想不到的激烈競爭,他補充道:“還有可能會導致國外蘑菇進口量增加,因此基因組編輯蘑菇也是一把雙刃劍。”

    在轉基因食品進入到市場的曲折道路上,還有另一個悖論需要仔細考慮。沒有人知道基因組編輯的蘑菇吃起來味道如何,它們會被蒸、煮,但是并不會直接用來食用。目前獲得的基因組編輯蘑菇在楊教授進行褐變測試之后均已被銷毀,佩恰說:“一旦測試完畢,我們就會把它們銷毀掉。”

    非轉基因的遺傳修飾

    公眾是否會歡迎基因組編輯食品進入他們的廚房或者是飯碗中?這應該是CRISPR食品故事中最有趣一章中的中心問題,與圍繞轉基因作物進行了30年的爭論不謀而合。

    楊教授在向賓夕法尼亞州的農民以及美國農業部官員講述他的蘑菇研究計劃時,他使用了一個十分貼切的詞語來描述他的研究過程——“非轉基因的遺傳修飾”。這一詞語極小心地嘗試將新興的、高度精準的如CRISPR之類的基因組編輯技術與那些早期的、需要向某種植物中引入外源DNA(轉基因)的農業生物技術區分開來。對楊教授及許多其他研究者來說,這一精心設計的用詞對于重新定義轉基因爭論是非常重要的。實際上,“GEO”(指基因組編輯作物,gene-edited organism)這一縮寫已經開始取代“GMO”或“GM”。

    這種觀念的重新構造堪比哲學之于語言學,并在奧巴馬政府重新審視轉基因作物和食物監管系統時逐漸變得明朗。舉世聞名的《生物技術管理協調框架》自1992年以來從未更新過,這一框架定義了美國農業部、食品藥品管理局和環境保護署的監管職責。CRISPR的強大能力使得對此監管框架的重新思考變得非常之緊迫,科學家們也借此機會掀起了對一個非常古老問題的重新討論:到底什么是“轉基因”?福亞塔斯因在基因組編輯糧食作物方面發表了許多文章和專利而成為了美國許多小型農業生物技術公司的首席顧問,他笑著回答這個問題說:“‘轉基因’這個詞本身就非常令人頭疼。”

    頭疼在哪里呢?許多針對生物技術食品的批評意見都認為,任何形式的轉基因都會伴隨著許多意想不到的突變或者改變,而這些突變或改變會對人類健康或環境有風險。但正如福亞塔斯和楊教授等科學家回應中所說的一樣:所有形式的植物育種——上溯至3000年前新石器時代的農民創造出面包小麥所用的育種方式——都涉及到轉基因,并且,傳統的育種手段也并不總是能產生有益生物學性狀的。在描述傳統育種手段所產生的基因破壞后果時,楊教授使用了“巨大”一詞來形容。尼娜·費多羅夫(Nina Fedoroff)是一位植物學家,也是美國科學促進會的前任主席,她曾將利用傳統育種手段馴化出來的面包小麥稱為“遺傳怪物”。

    在20世紀70年代重組DNA的時代之前,植物育種家往往利用強力破壞的方法(X射線、伽馬射線或者強力的化學試劑)來改變植物的DNA。這些強破壞性的方法往往也會得到一些隨機的、人為產生的突變。這些突變改變了基因特性,賦予其新的農藝性狀:高產、或是美觀勻稱的果實、或是在如干旱之類的逆境中依然能夠生長良好等等。這些有益的突變可以通過與其他品種雜交來聚合這些優良性狀。這種類型的雜交育種需要很多年(通常是5到10年),但卻被認為是“自然”的。

    但是這一過程卻是非常具有破壞性的。來自于兩個不同個體的DNA通過生殖過程聚到一起時,DNA會因染色體重排過程而被擾亂,不論是人類還是植物都是如此。自然突變在每一個世代中都會發生,當育種家在選育一個優良的性狀時,DNA的數百萬個堿基對都會發生變化。它確實是“自然”的,但是卻也是各種“混搭”。 福亞塔斯說到:“在這一過程中,你不僅僅只是轉移了一個基因,通常是轉移了野生物種的大片DNA。”不僅如此,在育種過程中,優良性狀往往會拖著同一片DNA上鄰近的非期望性狀一起轉移,這種“連鎖累贅”往往對自然繁殖的植物是有害的?;谝恍┧具z傳學研究的最新發現,一些科學家推測,馴化過程中引入那些明顯的優良性狀的同時也帶來了大量“沉默”的有害突變。

    盡管CRISPR比傳統育種手段更加精準,但是這種技術并非完美無瑕。這一精準的切割工具有時會切割到那些非預期的區域,這些“脫靶”切割已經引起對安全性問題的擔憂,這也是人類精子和卵細胞的基因組編輯中被認為存在不安全性和不合倫理因素的主要原因。北卡羅萊納州立大學的政策分析師詹尼弗·古斯瑪(Jennifer Kuzma)自有轉基因農業以來一直在關注相關的科學和政策,她說:“精準性非常有意義,但是它并不一定就能減少風險”,脫靶切割“可能引入完全不同的途徑,從而導致災難性后果。” 博德研究所的張鋒(他申請的專利目前被指有爭議)已經發表了數篇文章來改進CRISPR系統以提高其特異性并降低脫靶率。

    CRISPR簡便、低成本,這使得許多科研單位和小的生物技術公司能參與到一直被大型農業公司所主宰的游戲中去。最初,只有財大氣粗的大公司可以應付得了耗費甚多的監管,直到現在,幾乎每一個遺傳工程研發出的改良作物都是通過提高產量來增加農民和公司的經濟效益;孟山都的抗除草劑田間作物種植面積不斷擴大或是卡爾金公司研發的航運中抗寒的Flavr-Savr 番茄。這些轉基因作物對農業生產者的吸引力遠大于消費者,它們與食品的聯系也不多。加利佛利亞州立大學戴維斯分校的農業政策專家小組最近觀察到“跨國公司在過去10年來一直主宰著相應的領域,但其中有半數的公司除了抗除草劑和抗殺蟲劑之外就未見到其他的創新”。

    新進入的參與者帶來了一系列的農業上的創新。福亞塔斯認為基因組編輯的精準性允許生物技術科學家將目標轉向消費者所關心的性狀,研發出更健康、更安全的食品。福亞塔斯和他合作伙伴——中國科學院的高彩霞——指出植物有許多“抗營養因子”:有毒的自我防衛物質或者本身就是毒素的物質,這些物質均可以通過基因組編輯而去除,以此來提高營養和口味。比如,Calyxt公司研發的基因組編輯土豆就可以減少其在冷藏過程中產生的苦味。

    但是福亞塔斯的目標更進一步,他相信Calyxt公司研發的基因組編輯大豆可以作為非轉基因產品賣給那些農民,與美國種植的90%的大豆不同,基因組編輯的大豆并不含任何轉基因成分。他說:“許多人不想要轉基因的產品,而種植我們研發的基因組編輯大豆可以生產出非轉基因的大豆油和非轉基因的大豆粉。”

    與其他強大的新興技術一樣,CRISPR激勵了許多農業夢想家去暢想未來農業種植中如科幻小說般的場景。邁克爾·帕爾姆格倫(Michael Palmgren)是哥本哈根大學的一名植物生物學家,他提出科學家可以利用新興的基因組編輯技術來“野生化”食品作物,也即再現那些在許多世代的農業育種中所丟失了的那些性狀。許多有重大經濟效益的食品作物——尤其是水稻、小麥、橙子和香蕉——對植物病原菌及其敏感,因此重新找回那些丟失的基因可能會增強它們的抗病性。帕爾姆格倫和他在丹麥的合作者渴望能夠“逆轉那些育種中的非預期結果”。

    “野生化”的嘗試已經在曲折地進行中。福亞塔斯說他在明尼蘇達大學的實驗室正在嘗試他所提出的“分子馴化”,而不是去找回那些馴化育種過程中所丟失的野生性狀。“分子馴化”期望通過將現有雜交種中的農業優良基因轉移到更具適應新的野生物種中去,比如玉米的祖先。福亞塔斯說到:“通常,這僅僅只是只需要少數幾個關鍵性的改變——5、6或7個基因——就可以使得野生物種獲得優良性狀,比如果實大小、玉米果穗數目等等諸如此類的改變。與往往需要約10年的、將野生種與馴化而來的現代種進行雜交相比,我們可以直接進入到物種的基因組對這幾個基因進行編輯,然后就可以直接馴化野生種了。”

    有跡象表明包括CRISPR在內的基因組編輯技術可能享受到更為快速的監管通道。目前為止,已有一些美國的監管者傾向于認為某些基因組編輯作物與轉基因作物是不同的。當Calyxt公司第一次詢問美國農業部其基因組編輯土豆是否需要監管審查時,聯邦政府官員花費了一年時間討論,最終于2014年8月下定結論說基因組編輯不需要接受特殊的審查;當該公司去年夏天再次到美國農業部詢問該公司的基因組編輯大豆情況時,政府審查者僅僅花了兩個月時間就得出了類似結論。對公司來說,這意味著美國當局將這種技術與轉基因技術從根本上區別開來了;對那些批評者來說,這意味著監管漏洞。楊教授的蘑菇可能是美國農業部所審查的第一例CRISPR食品。

    諸如CRISPR之類的新興技術正在迫使一些政府重新審視轉基因的定義。去年11月,瑞典農業委員會立法規定,某些由CRISPR引入的植物突變并不符合歐盟對轉基因的定義。與此同時,阿根廷也得出類似的結論,認為基因組編輯植物并不屬于轉基因的監管范疇。歷來一直限制轉基因植物的歐盟最近在審視其針對基因組編輯技術的政策,但是由于其一貫滯后的作風,法律分析結論最早到今年3月份才會公開。由于并沒有什么中間地帶,福亞塔斯與其他人一起提出了一個可能的折衷方案:引入了突變或“敲除”的基因組編輯應該與傳統的植物育種(比如,利用X射線來產生突變)同等對待,而對那些引入了新的DNA(“插入”)的基因組編輯則應當基于個案分析進行的監管審查。

    基因組編輯作物進入食品市場的那一天應該不會太遠了。福亞塔斯估計Calyxt公司將會在2017或2018年為該公司的基因組編輯大豆舉辦一個小型商業發布會。他說:“我們需要花些時間來準備足夠的種子,差不多用于滿足50萬公頃的種植面積。但是我們正在竭盡所能地推進此項目。”

    公眾會如何反應呢?古斯瑪預測,一直以來對轉基因持反對態度的人也不會買CRISPR的賬。她說:“那些反對第一代轉基因食品的公眾不大可能僅僅是因為這種新興第二代遺傳工程只改變很少的DNA而歡迎它們。他們只會像對待傳統轉基因一樣對待這種新興技術。”在越來越多的基因組編輯食品等待進入市場的“轉折時刻”,重新修改整個監管框架和將更多的聲音傳遞到審查過程中顯得尤為重要,而古斯瑪對此則充滿擔憂。

    基因組編輯蘑菇的后續故事如何?盡管楊教授的報告贏得了滿堂喝彩,但是那些蘑菇種植者的反應卻不明朗。楊教授向種植者坦誠“它能否獲得商業化完全在于你們的選擇”。截至目前,抗褐變的蘑菇還僅僅只是一項科研項目,它證明了基因組編輯方案實際可行。如果種植者不能確信抗褐變蘑菇的價值或者是擔憂消費者會抗拒它,那么研發成熟的基因組編輯蘑菇產品可能永遠都將不見天日,這對在黑暗中生長的蘑菇來說可能是一件好事,但是對一種新興的、有巨大潛力的變革技術來說卻是兇多吉少。

    其他名稱的遺傳修飾方法

    人類培育作物有數千年的歷史了,在這段時間內他們一直致力于鑒定并整合那些優良性狀(比如高產、抗?。┑揭延械闹参锲贩N中。最初,他們利用傳統的雜交手段。在20世紀初期,科學家學有意識地對植物DNA進行突變以期在大量隨機突變中獲得優良性狀?,F今,科學家借助新的“精準育種”技術——如CRISPR,可以在特定基因進行突變或是以空前的準確性插入一個新的基因。然而所有這些技術都改變了植物的DNA,因此到底什么才算做是轉基因呢?

    關鍵概念

    誘變育種 自20世紀20年代開始,農業科學家就有意識地利用X射線、伽馬射線或是化學試劑對植物種子的DNA進行誘變,隨后播種這些種子來觀察他們是否獲得了優良性狀。如果獲得了優良性狀,就將突變植株與已有品種進行雜交。用這種方法培育的植物并不會被美國農業部認定為轉基因。

    基因沉默 在過去的十年,科學家已經有能力通過向植物細胞中引入破壞性的RNA來關閉那些引起有害性狀的基因。這種名為“干擾”RNA就是設計出來破壞一個導致有害性狀的特定DNA序列的功能。包括不會褐變的土豆和蘋果在內的許多食品作物都是通過這種方式研發出來的。美國農業部卻并不會將它們歸為轉基因。

    同源轉基因 這一過程是向植物中引入一個來源于近緣物種的特定基因。這一轉移過程通常是由一種名為根癌農桿菌的植物侵染病菌來完成的,借助這種病菌可以半隨機地將基因插入到植物的DNA中。美國農業部基于個案原則來審查這種同源轉基因植物并決定他們的監管措施。

    異源轉基因 這一技術是向植物中轉入一個編碼優良性狀的外源DNA,也就是來自于無親緣關系的物種。與同源轉基因一樣,當根癌農桿菌侵染植物細胞時就可被用來將外源DNA轉移到目標植物中。這種轉基因的例子有插入了抗除草劑的基因的玉米。目前美國種植的大豆中有90%是轉基因的。美國農業部認定這種觀念異源轉基因植物是轉基因的。

    傳統雜交育種

    該方法包括選擇育種和雜交后誘變。在自然雜交過程中,包含優良性狀的大片段染色體(多達數百萬堿基對)被引入到馴化后的栽培種之中。隨后的雜交會減少轉入的DNA,但是插入片段仍會多達數十萬堿基對,并可以因此而“搭載”了有害性狀。2010年一篇文章對擬南芥(相當于植物研究中的“小白鼠”)的基因組分析表明傳統育種會在每一個世代中在百萬堿基對中引入約7個自發的新突變。

    第一代轉基因方法

    在20世紀80年代,農業科學家研發出了第一代轉基因作物。他們或利用生物學方法(農桿菌介導),或利用物理力量(基因槍)將新基因插入到植物細胞中。被轉入的基因可以來源于近緣物種(同源轉基因),也可來源于遠緣物種(異源轉基因)。

    第二代的基因組編輯技術

    借助于精準的基因組編輯技術(鋅指蛋白、TALENs和CRISPR),生物學家可以使特定的基因失活或是替換。替換掉的基因可以來自于遠緣物種(異源轉基因)或者是來自于近緣物種(同源轉基因)。盡管CRISPR可以錨定特定位點,但是隨后的Cas9蛋白卻偶爾會導致非程序性“脫靶”切割;有限的數據表明這種脫靶事件在植物中是稀少的。

    CRISPR工具錨定到靶序列位置,然后Cas9蛋白酶切割DNA的兩條鏈。當細胞對這個雙鏈切割位點進行修復時,它會在此位點偶然添加幾個堿基對,這一變化足以將整個基因突變掉(敲除)。反之,同樣是這套靶序列切割技術可以被用于插入一個編碼優良性狀的新的基因,這種情況下可以插入多達成百上千個DNA堿基對。

    來源:基因農業網

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